W pierwszym numerze „Tygodnika Powszechnego” z 1945 roku w stopce redakcyjnej widniała informacja, że wydawcą periodyku jest Kuria Xsiążęco-Metropolitalna, a tworzeniem tekstów zajmuje się komitet, w którego skład wchodzili: ks. Jan Piwowarczyk, Jerzy Turowicz, Konstanty Turowski i Maria Czapska. Katolickie pismo społeczno-kulturalne od samego początku był jednym z niewielu periodyków, które w okresie PRL-u miało względną swobodę w publikowaniu treści światopoglądowych i politycznych (choć pismo zostało na pewien czas zamknięte po odmowie publikacji nekrologu Józefa Stalina w 1953 roku!). Wywierało silny wpływ na formowanie się inteligencji katolickiej i ówczesne oblicze polskiego Kościoła. W latach 80. ubiegłego stulecia stało się nawet nieformalnym organem prasowym środowisk opozycyjnych.

Pierwszym redaktorem naczelnym został ks. Piwowarczyk, który słynął z ciętych ripost i ironicznego poczucia humoru. Stanisław Lem, który po przyjeździe do Krakowa w 1945 roku debiutował w „Tygodniku Powszechnym” młodzieńczymi wierszami i opowiadaniami, przytacza anegdotę: „A kiedy napisałem wierszyk dedykowany pewnej Marysi, ksiądz Piwowarczyk pytał: – Czy organ Kurii Xsiążęco-Metropolitalnej ma panu pomagać w uwodzeniu dziewcząt? – ale wierszyk jednak wydrukował”. Duży wpływ na profil i linię programową periodyku miał wspominany Jerzy Turowicz, wybitny publicysta, który został redaktorem naczelnym pisma w 1956 roku i pełnił tę funkcję aż do 1999 roku.

Jednym z wielu pisarzy związanych z „Tygodnikiem Powszechnym” był Stanisław Lem. Do redakcji trafił również Sławomir Mrożek, który właśnie tam spotkał się tam po raz pierwszy z Lemem – pisarze kontynuowali później korespondencyjną przyjaźń. Czesław Miłosz po otrzymaniu Nagrody Nobla w 1980 roku i zniesieniu zapisu cenzorskiego publikował w piśmie swoje wiersze – w kolejnych latach był silnie związany redakcją, bywał nawet na Wiślnej 12 (siedziba pisma została tam przeniesiona z ulicy Floriańskiej 3 jeszcze w roku jego powstania), by świętować swoje urodziny. Pośród innych autorów bliskich „Tygodnikowi” odnajdziemy Jana Józefa Szczepańskiego (prezesa Związku Literatów Polskich i Stowarzyszenia Pisarzy Polskich), Annę Świrszczyńską, Konstantego Ildefonsa Gałczyńskiego, Władysława Bartoszewskiego, Zbigniewa Herberta, Leszka Kołakowskiego, Leopolda Tyrmanda, Stefana Kisielewskiego czy Stanisława Barańczaka. Z tygodnikiem współpracowali też ks. Józef Tischner oraz – jako ksiądz, biskup, arcybiskup i kardynał – Karol Wojtyła.

Po śmierci Jerzego Turowicza w 1999 roku redaktorem naczelnym pisma został ks. Adam Boniecki, natomiast od marca 2011 roku funkcję tę pełni Piotr Mucharski. Obecnie redakcja „Tygodnika Powszechnego” mieści się przy ulicy Dworskiej 1C, gdzie została przeniesiona z ulicy Wiślnej – po 76 latach działalności.